Mieloma multiplo: cause, sintomi iniziali, come si diagnostica e terapie per la guarigione completa

Il mieloma multiplo (MM) è un tumore ematologico (del sangue) caratterizzato dalla proliferazione incontrollata e anomala di un tipo specifico di globuli bianchi: le plasmacellule. Queste cellule, che in condizioni normali risiedono nel midollo osseo e sono fondamentali per il sistema immunitario (poiché producono gli anticorpi, chiamati anche immunoglobuline), nel mieloma diventano maligne. 

Le plasmacellule mielomatose si accumulano nel midollo osseo, soppiantando le cellule emopoietiche normali e producendo grandi quantità di una proteina anomala, nota come proteina monoclonale o componente M. 

L’accumulo non solo danneggia il midollo, ma l'eccesso di proteina M può provocare danni ad altri organi, in particolare ai reni e alle ossa. Essendo una malattia complessa e dai sintomi iniziali spesso sfumati, la diagnosi precoce e la gestione specialistica sono cruciali per la prognosi.

Che cosa è il mieloma multiplo

Il mieloma multiplo è il secondo tumore ematologico più comune dopo i linfomi. La sua natura è sistemica, coinvolgendo tipicamente diverse aree del midollo osseo (da qui il termine "multiplo").

Le plasmacellule maligne proliferano e rilasciano nel microambiente osseo citochine e altre sostanze chimiche che alterano il delicato equilibrio tra osteoblasti (cellule che costruiscono l'osso) e osteoclasti (cellule che distruggono l'osso). Questo squilibrio porta a un'eccessiva attività distruttiva (osteolisi), creando le caratteristiche lesioni osteolitiche (o "buchini") a livello scheletrico, le quali sono responsabili della maggior parte dei sintomi più debilitanti della malattia, in particolare il dolore osseo e le fratture patologiche.

Il mieloma è spesso preceduto da una condizione asintomatica, definita gammopatia monoclonale di significato incerto (MGUS), caratterizzata dalla presenza di una piccola quantità di proteina M nel sangue senza segni di danno d'organo. Sebbene la MGUS richieda solo un monitoraggio, in circa l'1% dei casi all'anno evolve in mieloma multiplo sintomatico. Esiste anche uno stadio intermedio, il mieloma multiplo indolente o smouldering, che presenta un carico maggiore di cellule mielomatose e proteina M rispetto alla MGUS, ma ancora in assenza di danno d'organo manifesto, richiedendo un monitoraggio più stretto o, in alcuni casi, l'inizio precoce di una terapia.

Stadiazione mieloma multiplo

La stadiazione del mieloma multiplo è fondamentale per determinare la prognosi e guidare la scelta terapeutica. Attualmente, il sistema più utilizzato è l'International Staging System (ISS) rivisitato, o R-ISS, che combina parametri sierici (dosaggio nel sangue) e alterazioni genetiche (citogenetica) per classificare la malattia in tre stadi.

L'R-ISS tiene conto di:

1. beta-2 microglobulina (β2M): una proteina presente sulla superficie delle cellule, il cui livello elevato nel sangue è correlato a una massa tumorale più grande e a una prognosi meno favorevole.

2. albumina sierica: una proteina plasmatica, il cui livello basso è un indicatore di malattia più avanzata.

3. anomalie citogenetiche (Cariotipo/FISH): la presenza di specifiche anomalie cromosomiche nelle plasmacellule, come la delezione del cromosoma 17p, sono considerate fattori di rischio elevato.

4. livello sierico di lattato deidrogenasi (LDH): un indicatore di aggressività della malattia.

La stadiazione R-ISS è definita come segue:

• stadio I: basso carico di malattia e assenza di fattori di rischio ad alto rischio (β2M bassa e albumina normale).

• stadio II: rischio intermedio (non classificato né come stadio I né come stadio III).

• stadio III: alto carico di malattia e presenza di fattori di rischio sfavorevoli (β2M alta e/o presenza di specifiche anomalie citogenetiche ad alto rischio e/o LDH elevato).

Questa stratificazione aiuta i medici a personalizzare il trattamento, distinguendo tra terapie standard e approcci più intensivi.

Mieloma multiplo, i sintomi

Il mieloma multiplo viene spesso identificato in fase avanzata, in quanto i mieloma multiplo sintomi iniziali sono subdoli, sfumati o addirittura assenti (come nel mieloma indolente). I sintomi iniziali più comuni sono la stanchezza e il dolore osseo.

La malattia si manifesta clinicamente quando le plasmacellule neoplastiche causano un danno d'organo rilevabile. I segni e sintomi più caratteristici sono spesso riassunti nell'acronimo inglese CRAB:

• C (calcium): ipercalcemia, ovvero elevati livelli di calcio nel sangue, dovuti al rilascio di calcio dalle ossa distrutte. I sintomi includono sete eccessiva, aumento della minzione, nausea, vomito, stitichezza e, nei casi più gravi, confusione mentale o letargia.

• R (renal dysfunction): insufficienza renale, causata dalla precipitazione delle proteine monoclonali (catene leggere) nei tubuli renali. Questo può portare a stanchezza, edema (gonfiore) di mani e piedi, prurito e perdita di peso.

• A (anemia): anemia, causata dall'invasione del midollo osseo da parte delle plasmacellule maligne, che ostacolano la normale produzione di globuli rossi. L'anemia si manifesta con:

  • stanchezza e debolezza cronica (fatigue)

  • fiato corto e pallore

  • vertigini

• B (bone lesions): lesioni ossee (lesioni litiche), che causano il sintomo più frequente:

  • dolore osseo persistente, in particolare alla schiena, al torace (coste) o ai fianchi

  • fratture patologiche (fratture che avvengono senza un trauma significativo)

  • a volte, la compressione del midollo spinale dovuta a cedimenti vertebrali può causare intorpidimento o debolezza agli arti inferiori

Altri sintomi includono infezioni ricorrenti (dovute alla ridotta produzione di anticorpi funzionali) e, raramente, sintomi da iperviscosità (dovuta all'eccessiva densità del sangue causata dalla proteina M), come mal di testa e problemi visivi.

Quali sono le possibili cause del mieloma multiplo?

Nonostante l'enorme mole di ricerca, le cause esatte che innescano la trasformazione maligna delle plasmacellule rimangono in gran parte sconosciute. Si ritiene che la malattia derivi da una combinazione di fattori genetici, ambientali e immunologici.

Il fattore di rischio più significativo è l'età; la maggior parte delle diagnosi avviene in persone con più di 65 anni. Inoltre, la malattia è leggermente più comune negli uomini e si è osservato che l'incidenza è maggiore in alcune popolazioni, come quella afroamericana.

Altri fattori di rischio potenzialmente coinvolti, sebbene non definitivi, includono:

• precedente MGUS: la gammopatia monoclonale di significato incerto è il precursore di quasi tutti i casi di mieloma multiplo.

• esposizione a sostanze chimiche e radiazioni: l'esposizione occupazionale a pesticidi, erbicidi, solventi organici, amianto o l'esposizione a radiazioni ionizzanti sono stati oggetto di studi, ma il legame non è sempre chiaro o costante.

• malattie autoimmuni e infezioni croniche: alcune patologie o infezioni croniche che causano una stimolazione prolungata del sistema immunitario potrebbero aumentare il rischio.

• predisposizione genetica e storia familiare: anche se il mieloma non è considerato una malattia ereditaria in senso stretto, avere un parente di primo grado con MGUS o MM aumenta leggermente il rischio.

• obesità: è stato suggerito un possibile ruolo, sebbene non completamente chiarito.

In definitiva, il mieloma multiplo è il risultato di mutazioni genetiche progressive che si accumulano in una plasmacellula e la portano a proliferare in modo incontrollato, ma i meccanismi molecolari che avviano questo processo non sono ancora del tutto noti.

Chi cura il mieloma multiplo?

Il mieloma multiplo è una patologia complessa che richiede un approccio multidisciplinare coordinato, ma lo specialista di riferimento è l'ematologo.

L'ematologo gestisce l'intero percorso diagnostico e terapeutico, che include:

• diagnosi e stadiazione: interpretazione degli esami del sangue, delle urine, della biopsia del midollo osseo e degli studi di imaging.

• definizione del piano terapeutico: selezione della combinazione di farmaci e, se appropriato, l'indicazione al trapianto autologo di cellule staminali.

• gestione degli effetti collaterali: monitoraggio e trattamento delle tossicità legate alla terapia.

• follow-up: monitoraggio della risposta e della malattia residua minima (MRD) e gestione delle recidive.

L'ematologo lavora a stretto contatto con altri specialisti per gestire le complicanze:

• oncologo radioterapista: per il trattamento localizzato del dolore osseo o delle lesioni a rischio di frattura.

• nefrologo: per la gestione del danno renale associato alla malattia o alle terapie.

• ortopedico o chirurgo vertebrale: per stabilizzare fratture patologiche o compressioni midollari.

• fisiatra/fisioterapista: per la gestione del dolore e il recupero della mobilità dopo le lesioni ossee.

Mieloma multiplo, prognosi

La prognosi del mieloma multiplo è notevolmente migliorata negli ultimi due decenni grazie all'introduzione di nuovi farmaci e strategie terapeutiche. Sebbene non sia ancora considerata una malattia curabile (cioè con una probabilità di guarigione definitiva molto alta) come altre neoplasie ematologiche, è sempre più spesso trattata come una malattia cronica a lungo termine, gestibile con cicli di terapia.

La sopravvivenza varia significativamente in base allo stadio (R-ISS), ai fattori di rischio citogenetici e alla risposta iniziale al trattamento.

• fattori prognostici favorevoli: stadio I R-ISS, buona risposta iniziale al trattamento, assenza di anomalie citogenetiche ad alto rischio.

• fattori prognostici sfavorevoli: stadio III R-ISS, anzianità estrema, danno renale grave all'esordio e presenza di anomalie citogenetiche ad alto rischio (es. del(17p)).

Le terapie moderne, che includono inibitori del proteasoma (es. Bortezomib), agenti immunomodulatori (es. Lenalidomide) e anticorpi monoclonali (es. Daratumumab), hanno portato la sopravvivenza mediana globale a superare in molti casi i sette-dieci anni, soprattutto per i pazienti giovani e fit che possono sottoporsi a trapianto autologo di cellule staminali. Per i pazienti non idonei al trapianto, le combinazioni farmacologiche continuano a offrire ottimi tassi di risposta e un controllo duraturo della malattia. L'obiettivo primario della terapia è ottenere una remissione completa il più profonda e duratura possibile.

FAQ

Ci sono casi di remissione completa con mieloma multiplo?

Sì, il raggiungimento della remissione completa (RC) è un obiettivo primario delle terapie moderne; la RC è definita dall'assenza di proteina M nel siero e nelle urine (testata tramite immunofissazione negativa) e dalla presenza di meno del 5% di plasmacellule nel midollo osseo. 

Ancora più profonda è la risposta completa rigorosa (sCR) o la negatività per la malattia residua minima (MRD), che si ottiene quando il mieloma non è rilevabile anche con le tecniche molecolari più sensibili (una cellula cancerosa su un milione); queste risposte profonde sono associate a una sopravvivenza più lunga, trasformando il mieloma in una malattia cronica gestibile, sebbene la vera e propria "guarigione" (eradicazione definitiva) rimanga un obiettivo ancora in fase di studio.

Quando viene prescritta la elettroforesi mieloma multiplo?

l'elettroforesi delle proteine sieriche (SPEP) e l'elettroforesi delle proteine urinarie (UEP), seguite dall'immunofissazione, sono prescritte in modo sistematico:

• per la diagnosi iniziale: per identificare la presenza e quantificare la proteina monoclonale (Componente M), il segno distintivo della malattia.

• per il monitoraggio della malattia: per valutare la risposta al trattamento e monitorare la ricomparsa (recidiva) della Componente M nel tempo, che indica una progressione o ricaduta della malattia.

• per lo screening: in pazienti con sintomi iniziali aspecifici come dolore osseo, anemia inspiegabile, o insufficienza renale, per escludere o confermare un disordine delle plasmacellule.

Ci sono casi di mieloma multiplo asintomatico?

sì, esistono due condizioni precursori asintomatiche:

1. la gammopatia monoclonale di significato incerto (MGUS): con bassa quantità di plasmacellule e proteina M, non trattata ma solo monitorata.

2. il mieloma multiplo indolente o smouldering: con un carico tumorale più elevato rispetto alla MGUS, ma ancora privo dei segni di danno d'organo (criteri CRAB); questo stadio intermedio richiede un monitoraggio attento e, in base a specifici fattori di rischio, può essere trattato precocemente per ritardare la progressione.